Sammy Jankis mắc bệnh thoái hóa trí nhớ, căn bệnh khiến anh không thể nhớ những sự việc xảy ra từ sau thời điểm mắc bệnh. Vốn là người chuyên điều tra các trường hợp gian lận trong bảo hiểm, Leonard Shelby được giao nhiệm vụ tìm hiểu xem tình trạng của Sammy có phải là một chấn thương thể chất hay không. Sau nhiều lần kiểm tra, Leonard kết luận căn bệnh của Sammy thuộc tổn thương về mặt tâm thần nên anh ta sẽ không được nhận tiền bồi thường bảo hiểm.

Vợ của Sammy mắc bệnh tiểu đường. Tin lời Leonard, cô nhờ Sammy tiêm insulin. Tuy nhiên, do không thể nhớ liều lượng mà vợ dặn nên Sammy tiêm quá liều. Hậu quả là thiếu phụ rơi vào tình trạng hôn mê sâu. Người ta đưa Sammy vào bệnh viện tâm thần vì cho rằng anh ngộ sát vợ. Sau đó người phụ nữ qua đời nhưng Sammy không thể nhớ được rằng vợ anh đã chết. Thảm họa cũng giáng xuống đầu Leonard khi hai kẻ lạ mặt đột nhập vào ngôi nhà của anh vào một buổi tối.

Chị vợ bị chúng hãm hiếp và giết hại. Leonard bắn chết một tên, nhưng tên thứ hai dùng vật cứng đánh vào đầu anh từ phía sau. Kể từ đó, Leonard cũng mắc bệnh thoái hóa trí nhớ về sau. Bộ não của anh chỉ có thể lưu giữ những sự kiện xảy ra sau khi bị đánh vào đầu trong vài phút. Tuy nhiên, những sự việc xảy ra trước đó vẫn nguyên vẹn trong ký ức của Leonard. Tới lúc này anh mới hiểu được nỗi oan khuất mà Sammy phải hứng chịu.

Leonard quyết tâm tìm tên đã đánh anh để trả thù cho vợ, đồng thời tìm cách minh oan cho Sammy. Biết được căn bệnh của mình, anh sử dụng nhiều thiết bị để ghi lại các sự kiện, trong đó có một máy ảnh Polaroid 690, một cuốn sổ ghi chép. Trong lúc đó, hung thủ giết vợ Leonard cũng theo dõi mọi hành động của anh. Hắn lợi dụng chứng thoái hóa trí nhớ của Leonard để biến anh thành con mồi trong một chiếc bẫy tinh vi. Ai sẽ giành chiến thắng trong cuộc đấu trí khốc liệt...

TRAILER